Die Darm-Blut-Schranke (GBB) besteht aus Mukus, intestinalem Epithel und einem Arsenal an flüssigphasigen Proteinen (antimikrobielle Peptide, Komplementsystem, Gerinnungskaskade) sowie angeborenen Immunzellen (Leukozyten). Nach einem Polytrauma stellt die GBB jedoch ein Hauptziel der thromboinflammatorischen Antwort für entsprechende Fernschädigungen dar. Unsere vorläufigen Erkenntnisse, die Störungen der GBB als wesentliche Treiber des Multiorgan-Dysfunktionssyndroms (MODS) identifizieren, bilden die Grundlage für weiterführende Untersuchungen der zugrunde liegenden immunpathophysiologischen Mechanismen.

Wir stellen daher die Hypothesen auf, dass i) Polytrauma zu einer Dysfunktion der angeborenen mukosalen Immunität des Darms führt, ii) diese vor allem durch pankreatische und komplementbasierte Proteasen getrieben wird, und iii) eine Blockade dieser Proteasen zu einer verbesserten Thromboinflammation und Organfunktion führt. 

In hochstandardisierten, kliniknahen Polytrauma-Modellen untersuchen wir Veränderungen der antimikrobiellen, komplement- und pankreatischen proteasenvermittelten Reaktionen in Schleim, Darmgewebe, Lymphknoten und Blutproben. Darüber hinaus wird eine räumlich-zeitliche Charakterisierung der zellulären angeborenen Immunantwort im Darm und Blut vorgenommen, die die Detektion und Immunphänotypisierung von Neutrophilen, Monozyten/Makrophagen und dendritischen Zellen umfassen. 

Schließlich wird durch eine spezifische Blockade der proteolytischen Aktivität (mittels eines neuartigen Inhibitors der flüssigen Phase) deren Wirkung auf die systemische Entzündungsantwort sowie GBB Funktion evaluiert. Dadurch erwarten wir die Entwicklung eines mukosal-immunmodulatorischen Ansatzes zur Verbesserung des klinischen Verlaufes nach Polytrauma. 

Publikationen aus dem Projekt:

Li Y, Horst K, Greven J, Mert Ü, Lupu L, Palmer A, Doerfer L, Zhao Q, Zhang X, Halbgebauer R, Ignatius A, Marzi I, van Griensven M, Balmayor E, Hildebrand F, Mollnes TE, Huber-Lang M. Modulation of the hepatic RANK-RANKL-OPG axis by combined C5 and CD14 inhibition in a long-term polytrauma model. Front Immunol. 2024 Nov 21;15:1434274. doi: 10.3389/fimmu.2024.1434274.

Lupu L, Horst K, Greven J, Mert Ü, Ludviksen JAK, Pettersen K, Lau C, Li Y, Palmer A, Qin K, Zhang X, Mayer B, van Griensven M, Huber-Lang M, Hildebrand F, Mollnes TE. Simultaneous C5 and CD14 inhibition limits inflammation and organ dysfunction in pig polytrauma.
Front Immunol. 2022 Aug 18;13:952267. doi: 10.3389/fimmu.2022.952267.

Barth H, Worek F, Steinritz D, Papatheodorou P, Huber-Lang M. Trauma-toxicology: concepts, causes, complications.
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2024 May;397(5):2935-2948. doi: 10.1007/s00210-023-02845-3

Haussner F, Maitz A, Rasche V, Hoffmann A, Braumüller S, Lupu L, Ignatius A, Neff TA, Palmer A, Huber-Lang M. Intestinal damage and immune response after experimental blunt abdominal trauma. Shock. 2023 Dec 1;60(6):784. doi: 10.1097/SHK.0000000000002302. PMID: 38153806